Ný rannsókn á því að halda slagæðum þínum hreinum

Að endurvekja ferli sem hægir á þegar við eldumst getur verndað gegn æðakölkun, aðalorsök hjartaáfalla og heilablóðfalla. Í niðurstöðum sem birtar voru á netinu í dag í Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), náðu vísindamenn við Albert Einstein College of Medicine undir forystu Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., að lágmarka slagæðaþrengjandi veggskjöld í músum sem annars myndu þróa þær sár. Rannsakendurnir gerðu það með því að efla sjálfvirka sjálfsáhrif (Chaperone-mediated autophagy, CMA), frumuþrifaferli sem Dr. Cuervo uppgötvaði árið 1993 og nefndi árið 2000. 

„Við höfum sýnt í þessum rannsóknum að við þurfum CMA til að vernda gegn æðakölkun, sem verður alvarleg og versnar þegar CMA minnkar - eitthvað sem gerist líka þegar fólk eldist,“ sagði Dr. Cuervo, prófessor í þroska- og sameindalíffræði og læknisfræði. , Robert og Renée Belfer formaður rannsókna á taugahrörnunarsjúkdómum, og meðstjórnandi Institute for Aging Research í Einstein. "En jafn mikilvægt, við höfum sannað að aukin CMA virkni getur verið áhrifarík aðferð til að hefta æðakölkun og stöðva framvindu þess."

Áhrifamikil CMA ferilskrá

CMA heldur frumum í eðlilegri starfsemi með því að brjóta niður þau mörgu prótein sem frumur innihalda. Í CMA bindast sérhæfð „chaperone“ prótein próteinum í umfryminu og leiðbeina þeim að ensímfylltum frumubyggingum sem kallast lýsósóm til að melta og endurvinna. Dr. Cuervo hefur túlkað marga sameindaleikara sem taka þátt í CMA og sýnt fram á að CMA, með tímanlegri niðurbroti á lykilpróteinum, stjórnar fjölmörgum innanfrumuferlum, þar á meðal umbrotum glúkósa og fitu, dægursveiflu og DNA viðgerð. Hún komst einnig að því að truflað CMA gerir skemmdum próteinum kleift að safnast upp í eitruð magn, sem stuðlar að öldrun og - þegar eiturefnauppsöfnunin á sér stað í taugafrumum - til taugahrörnunarsjúkdóma þar á meðal Parkinsons, Alzheimers og Huntingtonssjúkdóms.

Afrek Dr. Cuervo fengu viðurkenningu árið 2019 þegar hún var kjörin í National Academy of Sciences (NAS). Árið 1996 byrjaði NAS að bjóða nýkjörnum meðlimum sínum að leggja fram sérstaka vígslugrein til PNAS sem myndi undirstrika vísindaframlag meðlimsins. Vegna tafa sem tengjast COVID-19 heimsfaraldri er blað dagsins um verndandi hlutverk CMA gegn æðakölkun upphafsblað PNAS Dr. Cuervo og bætir við vinnu hennar um mikilvægi CMA.

Berjast til baka gegn veggskjöldu

Hjarta- og æðasjúkdómar (CVD) eru helsta dánarorsök heimsins, en meira en 80% þeirra dauðsfalla vegna hjartaáfalla og heilablóðfalls. CVD, aftur á móti, er venjulega tengt æðakölkun: uppsöfnun veggskjölds (límt efni sem samanstendur af fitu, kólesteróli, kalsíum og öðrum efnum) innan veggja slagæða. Uppsöfnuð veggskjöldur harðnar og þrengir slagæðar, sem kemur í veg fyrir að þær berist súrefnisríkt blóð til hjartavöðva (sem leiðir til hjartaáfalla), heila (heilkennis) og til annarra hluta líkamans.

Til að rannsaka hlutverk CMA í æðakölkun, studdi Dr. Cuervo og félagar æðakölkun í músum með því að gefa þeim fituríku vestrænu fæði í 12 vikur og fylgjast með virkni CMA í ósæðar dýranna sem hafa áhrif á skellu. CMA virkni jókst upphaflega til að bregðast við mataræðinu; eftir 12 vikur var skelluuppsöfnun hins vegar marktæk og nánast enga CMA virkni var hægt að greina í tvenns konar frumum - átfrumum og sléttum vöðvafrumum í slagæðum - sem vitað er að bila í æðakölkun, sem leiðir til uppsöfnunar veggskjölds í slagæðum.

"CMA virtist vera mjög mikilvægt til að vernda átfrumur og sléttar vöðvafrumur - hjálpa þeim að starfa eðlilega þrátt fyrir æðakölkun mataræði - að minnsta kosti um tíma, þar til CMA virkni þeirra stöðvaðist í rauninni," sagði Dr. Cuervo. Hún benti á að það að gefa músum sem skorti algjörlega CMA virkni á fituríku fóðrinu gaf enn sterkari vísbendingar um mikilvægi CMA: veggskjöldur sem eru næstum 40% stærri en hjá samanburðardýrum sem voru einnig á fituríku fæði.

Af músum og líka karlmönnum

Rannsakendur fundu vísbendingar um að veik CMA virkni tengist æðakölkun hjá fólki líka. Sumir sjúklingar sem hafa fengið heilablóðfall fara í skurðaðgerð, þekkt sem hálsæðaskurðaðgerð, sem fjarlægir veggskjöld-sýkta hluta hálsslagæða þeirra til að draga úr hættu á öðru heilablóðfalli. Dr. Cuervo og samstarfsmenn hennar greindu CMA virkni í hálsslagæðum frá 62 fyrstu heilablóðfallssjúklingum sem fylgt var eftir í þrjú ár eftir aðgerð.

„Þeir sjúklingar með hærra stig CMA eftir fyrsta heilablóðfallið fengu aldrei annað heilablóðfall, en annað heilablóðfall kom hjá næstum öllum sjúklingum með litla CMA virkni,“ sagði Dr. Cuervo. "Þetta bendir til þess að CMA virknistig þitt eftir endarterectomy gæti hjálpað til við að spá fyrir um hættuna á öðru heilablóðfalli og við að leiðbeina meðferð, sérstaklega fyrir fólk með lágt CMA."

Hækka CMA, stilla út æðakölkun

Rannsóknin er sú fyrsta sem sýnir að það að auka CMA gæti verið áhrifarík leið til að koma í veg fyrir að æðakölkun verði alvarleg eða versni. Rannsakendur „uppstýrðu“ erfðafræðilega CMA í músum sem fengu æðakölkun, fituríkt vestrænt fæði og báru þær síðar saman við samanburðarmýs sem fengu sama fæði í 12 vikur. CMA-örvuðu mýsnar höfðu verulega bætt blóðfitusnið, með verulega lækkuðu magni kólesteróls samanborið við viðmiðunarmýsnar. Plaque skemmdir sem mynduðust í erfðabreyttu músunum voru marktækt minni og vægari í alvarleika samanborið við skellur í samanburðarmúsum. Sem betur fer mun fólk ekki þurfa erfðabreytingar til að njóta góðs af þessari niðurstöðu.

„Ég og samstarfsmenn mínir höfum þróað lyfjasambönd sem hafa sýnt fyrirheit um að auka CMA virkni á öruggan og áhrifaríkan hátt í flestum músavefjum og í frumum úr mönnum,“ sagði Dr. Cuervo. Einstein hefur lagt fram hugverkarétt á þessari undirliggjandi tækni.

PNAS blaðið ber titilinn „Verndarhlutverk leiðsagnarmiðaðrar sjálfsáts gegn æðakölkun. Aðrir Einstein höfundar voru Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, læknir, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, læknir, Fernando Macian, MD, Ph.D., og Rajat Singh, læknir Annað blaðsins. Samsvarandi höfundur er Judith C. Sluimer, Ph.D., frá Maastricht University Medical Center í Hollandi og Edinborgarháskóla í Bretlandi.